摘　要：玉米赤霉烯酮是一种特殊毒性的生物毒素，具有类雌激素样作用，能引起动物流产、死胎、返情等生殖机能异常，还可以导致生长下降、免疫抑制、不育、畸形等。国内外学者做了大量的研究，来揭示玉米赤霉烯酮损害机体的机制。它主要通过影响机体的生殖性能，引起细胞凋亡、致畸、损伤DNA、氧化损害、影响免疫机能等机制，来影响动物与人类的健康。文章主要针对玉米赤霉烯酮的毒性机理进行综述。

关键词：玉米赤霉烯酮；中毒；机理

玉米赤霉烯酮(zearalenone，ZEA)是由镰刀菌产生的一种类雌激素样真菌毒素，其化学名为6-(10羟基-6氧基-十一-碳烯基)β-雷锁酸内酯。产生玉米赤霉烯酮最常见的是禾谷镰刀菌，此外还有三线镰刀菌、木贼镰刀菌、雪腐镰刀菌、粉红镰刀菌等，广泛存在于霉变的玉米、高粱、小麦等谷类作物和奶中。

ZEA是一种取代的2,4-二羟基苯甲酸内酯，具有雌激素活性，在碱性条件下可以将酯键打开，碱性下降可以将键恢复。现在已经发现ZEA至少有15种产物，其中两条主要代谢途径是与葡萄糖醛酸结合，还原为玉米赤霉烯醇(zearalenone，ZEL)，ZEL两种非对应的异构体α和β，α-ZEL熔点较低(168 ℃～169 ℃)，而β-ZEL熔点较高(174 ℃～176 ℃)。两者都具有类雌激素样作用，而且前者的雌激素活性比ZEA高3倍，后者与ZEA活性相同，ZEA结构见图1。

  研究表明，它具有很强的生殖毒性和致畸作用，在1 nmol/L～10 nmol/L浓度时即能刺激雌激素受体的转录，还能够降低家畜的耗料量，导致生长下降，免疫抑制，繁殖障碍，给畜牧业带来很大的经济损失，现在已经成为养猪业的第二杀手。同时，它还可能诱发肿瘤，而且也具有血液和免疫毒性方面影响，对人和动物的健康存在极大的危害。本文仅对其毒性机理做一综述。

1　生殖和致畸毒性机理

ZEA与内源性雌激素在结构上相似，能像雌激素一样，通过与雌激素受体(ER)竞争性的结合，激活雌激素反应元件，使受体发生二聚化，从而发生一系列拟雌激素效应。ZEA与ER结合后，ER发生构型改变，形成的复合物转移至胞核，与DNA模板结合，调节靶基因转录和蛋白质合成。ER与雌激素分子的结合亲和力非常高并有受体特异性。ER有1个高度变异的N末端区，具有反式激活功能；1个高度保守的中央区，负责特定的DNA结合、二聚化及核定位；1个C末端区，参与配体结合及配体依赖的反式激活功能。大鼠ER有两种亚型，ERα和ERβ，二者有高度同源性，但C末端配体结合区及N末端反式激活区不同。ERα和ERβ表达的组织分布和相对水平有很大差异。ZEA在1 nmol/L～10 nmol/L浓度能刺激ERα和ERβ的转录活性，是ERα的完全激活剂，ERβ的激动-颉颃剂。ZEA与ER结合，转移至胞核中，与染色质结合，继而调节基因转录和蛋白质合成，从而影响细胞分裂和生长。
ZEA能刺激乳腺癌细胞MCF-7进入细胞周期，促进其增殖，还能增加MCF-7细胞中雌激素调节基因Ps2表达。

ZEA和17β-雌二醇都可引起雌性大鼠的无卵性不育，但17β-雌二醇的作用能被雌激素结合蛋白-甲胎蛋白所阻断，而ZEA则不受甲胎蛋白的影响，1982年Sheehan等的研究就证明了这一点。这说明ZEA的作用机制与雌激素可能不完全相同。尽管雌激素和受体的亲和力高于ZEA，但是ZEA对核受体复合物的保留时间长于雌激素，当ZEA过多就会导致雌激素负荷，产生一系列中毒表现，尤其在繁殖上。Collins T F等[1]研究了玉米赤霉烯酮对小鼠子宫发育的影响，结果发现雄性和雌性胎儿肛门和生殖器间距离增加，主要是因为玉米赤霉烯酮导致体内激素的改变。Tsakmakidis I A等[2]通过体外试验，证明了玉米赤霉烯酮和α-玉米赤霉烯醇对猪的精液有直接的毒性作用和降低受精力，浓度越高其毒性作用越强。

同时玉米赤霉烯酮还能够干扰激素代谢。ZEN还原为ZEL的反应由3α-羟甾脱氢酶催化，而该酶通常催化肝灭活甾体激素的一个重要反应，即还原雄甾烷二酮为雄甾酮。Olsen等在1986年通过试验发现，ZEN在体外试验中干扰此还原反应，而使ZEL的形成受到强烈抑制。这可能是ZEN发挥作用的另一途径，但尚需体内试验证实。

2　细胞凋亡毒性机理

当ZEA在非雌激素浓度范围内即导致不到10%细胞凋亡的浓度范围内，发现能影响靶细胞主要的代谢和合成，导致蛋白质合成被阻止。能影响细胞完整性，使细胞生活机能改变，有文献表明F-2毒素可作用于细胞膜的调节机制，使各种动物组织、细胞发生变性坏死，这可能是ZEA产生毒性的又一机制。Tiemann U等[3]指出，在体外培养的猪子宫内膜细胞内加入α-玉米赤霉烯醇和β-玉米赤霉烯醇(7.5、15、30 nmol/L)，它们可以通过缩短S期来控制细胞周期的进行，还可使细胞周期停止在G0/G1。表明ZEL可使子宫细胞脱离活跃的细胞周期，从而影响子宫正常的生理功能。ZEA不仅可以促使正常细胞凋亡，还可以促进雌激素依赖性乳腺癌细胞MCF-7及T47D细胞增殖，促进细胞DNA合成，并推进细胞进入S期和G2/M期，是一种有效的促有丝分裂因子。余增丽等[4]经过试验证明，低剂量的ZEA(大于8×10－9mol/L)对受试细胞处理72 h即可抑制细胞的凋亡作用，抗雌激素TAM可加重细胞的凋亡作用。这一结果提示，ZEA通过雌激素受体结合能够影响与细胞凋亡有关的细胞信号传递途径。还通过MTT法观察ZEA对MCF27细胞增殖活力的影响；用凋亡DNA片段检测试剂盒和流式细胞术从不同方面检测ZEA对细胞凋亡的影响；逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白印迹技术检测ZEA对bcl-2和baxmRNA和蛋白质表达的影响，结果显示，ZEA能够促进bcl-2 mRNA和蛋白质表达，对bax的表达则表现出抑制作用，ZEA可提高MCF27细胞增殖活力并促进有丝分裂指数；通过对bcl-2和bax表达的调节作用，ZEA可抑制雌激素耗尽所诱导的MCF27细胞凋亡。Kim I H等[5]为了研究ZEA是否诱导小鼠精细胞凋亡，利用TUNEL法检测，结果发现在感染过ZEA后精细胞受到严重损害，出现不同程度的凋亡小体，ZEA的这种引起精细胞凋亡的作用随着时间和浓度的增加而加重，尤其是精原细胞和精母细胞。

3　DNA损伤毒性机理

玉米赤霉烯酮对导致DNA的损伤，这可能引起动物机体出现一系列中毒症状。据报道，测定F2毒素对体外培养大鼠肝细胞培养液中乳酸脱氢酶(LDH)、清蛋白和细胞内DNA含量，结果对肝细胞LDH的分泌没有影响，但可以使清蛋白和DNA合成下降。郭丙虹等经过试验得出结论，F-2毒素在1 μg/mL～15 μg/mL细胞悬液浓度范围内能够引起细胞DNA损伤并存在明显的剂量反应关系。不同剂量的F-2毒素科引起体外培养细胞拖尾，说明F-2可致DNA损伤，但其修复机制还存在。DNA的损伤主要表现在结构上失常，特别是出现缺口、环、破裂和中心融合等，没有出现多少多倍体和非整倍的变性。ZEA还能损害细菌SOS修复、诱导基因改变和细胞核病变，增加人外周淋巴细胞姐妹染色单体交换率和引起仓鼠卵巢的染色体畸变，在小鼠肝、肾中形成DNA加合物[6]。玉米赤霉烯酮能够致使染色体畸形、变异。Quanes Z等[7]对小鼠不同条件的处理，分成不同的组：①一次性腹腔注射；②连续腹腔注射；③用VE处理24 h；④雌二醇处理4 h。试验发现ZEA诱导染色体不同类型的变异、畸形，其剂量为2 mg/kg～20 mg/kg，这个剂量达到半数致死量的0.4%～4%。但同样剂量分几次连续注射和一次性注射造成的损伤作用不同，前者对染色体的损害作用比后者要明显的增加。

4　氧化损害毒性机理

氧化损害可能是ZEA毒性的又一途径。VE是一种有效的抗氧化剂，葡萄糖醛酸(GA)是抗热应激反应一个异常诱导者，具有抗氧化特性。研究发现VE和GA能阻止ZEA对细胞蛋白质毒害，暗示ZEA可能通过扰乱依赖性细胞的氧化还原状况，导致毒性作用[8]。玉米赤霉烯酮对机体的损伤不是单纯的一种机制能完全解释的，Abid-Essefi S等[9]为了找出更完善的中毒机理，通过对体外细胞培养试验来检测ZEA的毒性作用，结果表明ZEA使细胞产生氧化应激，用试剂盒测定MDA，发现其生成量明显增加，所以他们证明了氧化损伤是ZEA中毒的又一毒性机理。Kouadio J H等[10]通过试验证明了玉米赤霉烯酮能够引起脂质过氧化，从而改变细胞膜的形状而引起细胞死亡。ZEA在10microM以上时能诱导人肠细胞系发生脂质过氧化。

5　免疫抑制毒性机理

以拌饲方式给予小鼠10 mg/kg玉米赤霉烯酮，可显著降低小鼠对产单核细胞李斯特菌的抵抗力，但未引起组织病理学改变。已知T细胞依赖性巨噬细胞对早期防御李斯特菌有重要作用，宿主随后的抵抗力是由T细胞介导的，并伴有特定致敏T细胞和活化的巨噬细胞的产生。在有玉米赤霉烯酮存在时用十四烷酰佛波醇乙酯(PMA)作用于胸腺瘤细胞系EL-4，玉米赤霉烯酮能显著升高EL-4的白细胞介素2(IL-2)和白细胞介素5(IL-5)的水平。玉米赤霉烯酮能抑制植物血凝素刺激的人外周血淋巴细胞增殖，还能抑制刀豆素A和美洲商陆有丝分裂原刺激的B细胞和T细胞形成。Vlata Z等[11]通过ZEA对外周血液单核细胞影响的研究，发现高浓度的ZEA(30 μg/mL)能够抑制T和B淋巴细胞的增殖，是通过刺激植物凝集素和有丝分裂原来发挥作用的。同时还发现0.05 mmol/L的苯甲基磺酰氟化物(PMSF)和1 mmol/L～10 mmol/L的氯化胺能够减小高浓度ZEA引起的细胞抑制作用。Pestka J等[12]证明Toll-like受体的激活能使巨噬细胞对于由外源性物质如ZEA等引起的促炎症基因表达的诱导作用高度敏感。

6　与其他霉菌毒素的相互作用

Boeira L S等[13]研究发现，ZEA和脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)对酿酒酵母有联合毒性作用，其作用按二者比例及所用酵母菌株的不同，可表现为相加、协同、颉颃等作用，但这种作用只在高浓度时才出现。在检测霉菌毒素对小鼠免疫功能的影响时发现，ZEA可显著降低同时给予的DON对小鼠迟发性超敏反应的抑制效应。

玉米赤霉烯酮由于其本身的特点，分布广，繁殖快，代谢产物多，残留时间长，给畜牧业带来很大危害，而且本身有遗传毒性，能致癌，导致DNA收敛，染色体失常，所以我们必须加以重视，加强饲料在储备上的管理，同时尽快找出解决办法，以防治玉米赤霉烯酮对家畜和人健康的危害。